Après la mort de Frédéric II, la vigueur de l'empire parut épuisée. Sans doute, il eut des successeurs: Conrad IV qui, en 1252, partit pour la Sicile afin d'y faire valoir ses droits et mourut en 1254 déjà; Guillaume de Hollande, que les Welf avaient nommé successeur de Henri Raspe en 1247, mais qui n'eut aucun pouvoir et mourut en 1256. Les princes laïques et ecclésiastiques, qui devaient leurs immenses privilèges à la détresse de Frédéric II, n'éprouvaient plus le moindre désir de nommer un nouveau roi. En revanche, l'étranger, l'Angleterre notamment, s'intéressait à la couronne du Saint Empire romain et l'argent destiné à acheter la complaisance des princes allemands coulait à flots. Une partie des princes donnèrent leurs voix à Richard de Cornouailles, beau-frère de Frédéric II, une autre à Alphonse X de Castille, petit-fils de Philippe de Souabe par sa mère. Ainsi l'Allemagne eut deux rois, c'est-à-dire aucun. Sa décomposition politique progressait à pas de géant. En 1252, Cologne et Aix-la-Chapelle conclurent, avec d'autres villes, dont Bâle et Zurich, une ligue rhénane destinée à défendre leurs droits dans un esprit démocratique. Quant aux fiefs, ils devinrent plus indépendants encore.

Mais, tandis que la rivalité des Guelfes et des Gibelins perdait en Allemagne toute son acuité, en Italie, elle ne s'affaiblissait pas. Au cri: « Sus aux Guelfes, sus aux Gibelins ! » des combats sanglants désolaient l'Italie. Et ce cri n'excitait souvent que de simples conflits personnels ou familiaux, parfois de vieilles querelles entre des villes ou des partis. Quant à la curie, elle restait sur le qui-vive, bien décidée à empêcher la réapparition en Italie de toute puissance rivale. Les papes insistaient à nouveau sur la suzeraineté de l'Eglise et cherchaient à établir, en Sicile, une dynastie aussi peu dangereuse que possible pour l'Eglise et les Etats pontificaux. Elle ne voulait surtout plus d'un Hohenstaufen. Cependant, Manfred, en sa qualité de représentant de cette maison, menait la lutte contre les Guelfes et, en 1254, à la mort de Conrad, s'arrogea tous les droits sur l'Italie méridionale. Il prit la régence au nom du dernier survivant des Hohenstaufen, l'enfant Conradin, fils de Conrad. A la nouvelle inexacte de la mort de son neveu, il s'empara de la couronne et manifesta immédiatement son intention de créer un grand royaume italien. Il conclut un traité de commerce avec Gênes, une alliance avec Rome. A Florence, où les Guelfes avaient écrasé leurs adversaires, il installa un délégué, et des représentants dans l'Italie centrale et méridionale. Il étendit son pouvoir jusque dans les Balkans et s'allia avec l'Aragon, auquel l'attachaient des liens de parenté. Ainsi se dessina l'ébauche d'un nouveau royaume d'Italie qui ne parut pas moins dangereux pour l'Eglise que l'Etat des Hohenstaufen. La réaction de la curie ne se fit pas attendre. Après avoir essuyé un refus de la part d'un prince anglais, elle offrit la couronne des Deux-Siciles à Charles d'Anjou, frère de Saint Louis. A vrai dire, le choix de ce prince n'était pas heureux, mais la politique pontificale crut avoir atteint son but, qui était d'empêcher la fondation en Italie d'une nouvelle puissance. Par son mariage, Charles avait acquis la Provence; il possédait aussi Nice et quelques places dans le Piémont et, comme il le fit voir bientôt, tout autant que Manfred, il souhaitait dominer l'Italie. Néanmoins, lorsqu'il reçut la couronne royale dans l'Eglise de Saint-Pierre, à Rome, il s'engagea à tenir la Sicile comme un fief pontifical et à respecter la liberté de l'Eglise. Dans une bataille près de Bénévent, il écrasa ses adversaires; Manfred fut tué.

Mais Charles d'Anjou, actif et décidé, n'était pas homme à se faire aimer des Siciliens. Dès le début, le régime français fit des mécontents. L'apprenant, le jeune Conradin, âgé de seize ans, osa - accompagné de son oncle, Frédéric d'Autriche Baden et d'une armée allemande - pénétrer en Sicile pour y conquérir l'héritage de son grand-père. Les milieux gibelins d'Italie l'avaient appelé à la rescousse et lui promettaient leur aide. La population de Rome le reçut avec enthousiasme. Mais, à Tagliacozzo, dans les Abruzzes, il se trouva soudain en présence d'une armée ennemie. Il chercha refuge auprès d'un partisan gibelin, Jean Frangipane, mais celui-ci le livra traîtreusement à Charles d'Anjou, qui le fit décapiter sur la place publique de Naples, ainsi que son oncle Frédéric (1268). Ce fut le dernier acte de la vie épique des Hohenstaufen.

Malgré toutes ses promesses, Charles d'Anjou inaugura tout de suite une politique de puissance. Il voulait étendre son pouvoir sur le bassin oriental de la Méditerranée et, dans ce but, s'allia avec tous les adversaires de l'Empire byzantin restauré. Il se heurta à la résistance du pape comme à celle du remarquable diplomate de Byzance, Michel Paléologue. Après la mort de Nicolas III (1280), il trouva moyen d'empêcher le conclave de fonctionner et donna la tiare à Martin IV (1281-1285) qui lui fut aveuglément dévoué, au point de rompre les négociations en cours avec l'empereur de Byzance, pour l'union des deux Eglises. Les plans de Charles paraissaient sur le point de se réaliser, quand une catastrophe anéantit tout l'édifice de la politique angevine. Charles avait excité la colère des Siciliens en levant de gros impôts, en exigeant de lourdes prestations militaires, en réservant toutes ses faveurs aux Français qu'il avait amenés avec lui, en punissant cruellement les adversaires des Gibelins. L'empereur byzantin sut tirer parti de la situation: il répandit l'or dans le pays, ses envoyés conseillaient la révolte, enfin, il encouragea le roi Pierre d'Aragon, qui avait épousé la fille de Manfred, à pénétrer en Sicile pour y mettre la main sur l'héritage de sa femme. Une conspiration fut ourdie dans l'île dans le but de chasser les Français et d'offrir la couronne à Pierre d'Aragon. Le mardi de Pâques 1282, comme on sonnait les vêpres, une rébellion éclata à Palerme et se répercuta rapidement dans toute l'île; partout, les Français furent massacrés. On appela cet événement les « Vêpres siciliennes ». Il s'ensuivit une guerre de plusieurs années, avec des alternatives de luttes et de pourparlers. Enfin, la paix de Caltabelotta fut signée (1302). La Sicile devint un royaume indépendant au profit de la maison d'Aragon; les Français se maintinrent dans le sud de la péninsule italienne, avec Naples pour capitale. Toutefois, Charles d'Anjou tint beaucoup à conserver le titre de roi de Sicile. Pierre d'Aragon se contenta donc de celui de roi de Trinacrie. Il n'y avait, en tout cela, qu'une puérile formalité. Dévastée par la guerre, la Sicile, qui avait fini de jouer son rôle historique, disparut de la scène. Aux mains d'un prince étranger, elle ne pouvait plus avoir d'influence sur la politique du reste de l'Italie. L'aristocratie, constamment divisée ou en lutte avec les villes, affaiblit le pouvoir royal; l'île devint le théâtre de guerres intestines et perdit toute importance.