Nous ne verrons pas en détails les divers traités que les Confédérés conclurent avec leurs voisins ou les puissances européennes ; Sachons simplement que ces traités se neutralisaient réciproquement, si bien que les cantons concernés parvinrent, moyennant quelques prudences, à se tenir à l’écart de la grande guerre européenne. 

Les Trois Ligues grisonnes ne seront cependant pas épargnées. Le pays grison était en pleine anarchie, les catholiques et les réformés s’affrontaient dans des opérations punitives réciproques. Les Espagnols, ayant un intérêt évident à s’emparer de la Valteline, occupèrent la vallée. Berne et Zurich envoyèrent des secours, mais après un engagement malheureux ceux-ci, se replient. 

C’est le point de départ d’une guerre qui va durer 20 ans et livrer une partie du territoire grison à l’occupation par les Espagnols et les Autrichiens. La France, revitalisée par l’arrivée au pouvoir de Richelieu, décide d’intervenir également. La campagne menée de 1624 à 1626 (avec l’appui de la Savoie, de Venise, de Berne, de Zurich et du Valais) se solde par un demi-échec. 

Après la défaite suédoise de Nördlingen en 1634, la France est contrainte à entrer officiellement dans la guerre de Trente Ans. Les Français parviennent à chasser les occupants des Grisons. Après d’âpres négociations, les troupes françaises se retirent. L’Espagne se retrouve en position de force et s’impose comme véritable « tutrice » des Trois Ligues.

La neutralité confédérale est apparue de plus en plus comme la condition même de l’existence de la Confédération. Néanmoins quelques crises intérieures se produisent, mais mis à part ces quelques incidents, les Confédérés parviennent à garder leur sang-froid jusqu’à la fin de la guerre. Le danger qui croît et les violations de frontières qui se multiplient (l’évêché de Bâle est ravagé par les impériaux et leurs adversaires) font souhaiter la conclusion d’un pacte fédéral défensif. C’est avec la poussée suédoise contre Constance en 1646-1647, que les Confédérés signent, à Wil, un Défensional fédéral. 

A la fin de la guerre, les Confédérés cherchèrent à défendre leurs intérêts en se faisant inclure dans les traités européens. Au départ, l’ambassadeur de France et l’homme de confiance de l’empereur auprès de la Confédération étaient d’accord pour empêcher la participation suisse aux négociations. Mais leur attitude va changer, c’est alors le bourgmestre de Bâle, Jean-Rodolphe Wettstein, qui se rend à Münster. Avec la paix de Westphalie l'Etat ancien hérité des structures féodales s'effaçait au profit d'un Etat dont la souveraineté était bien mieux précisé. Avec l'échec de la restauration d'une autorité impériale en Allemagne, le dessin d'une Europe nouvelle se fit. La Confédération fut présente au Congrès qui allait tirer les traits de cette nouvelles Europe, mais l'importance de cette présence échappa aux cantons, à l'exception de Bâle. En 1645, Bâle proposa qu'une délégation helvétique fut envoyée en Westphalie, l'ambassadeur de France, Caumartin, s'y opposa fermement comme nous l'avons dit. La France avait en effet des visées sur l'Alsace, le Fricktal et le Brisgau, autant de pays qui intéressaient les confédérés. L'opposition de Caumartin fut neutralisée par le soutien d'Henri II à l'habile bourgmestre bâlois Jean-Rodolphe Wettstein. C'est ce dernier qui se rendit au Congrès, il y représentait les cantons protestants, mais il eut l'intuition de défendre les intérêts de l'ensemble des confédérés. S'il ne put empêcher l'établissement de la France sur le Rhin, Wettstein obtint un succès d'envergure: la reconnaissance européenne de  l'indépendance et de la souveraineté de la Confédération helvétique. Ainsi, en 1648, la souveraineté de la Confédération, acquise de fait depuis fort longtemps, est enfin garantie à la fois en droit d’Empire et en droit international.