L’esprit de la Contre-Réforme n’autorisait aucune souplesse en matière de religion. Les positions se durcissaient au fil des années. Lorsque, surtout à partir de 1560, les passions religieuses entraînèrent la guerre en France, les troupes des cantons catholiques accoururent au service du roi, tandis que des mercenaires protestants (bernois, neuchâtelois, valaisans) s’enrôlaient dans les armées des chefs huguenots. 

Les catholiques pouvaient en outre comptés sur l’appui armé et financier de l’Espagne en cas de conflits. Entre-temps, les hostilités avaient éclaté entre Genève et le duc de Savoie. C’est Genève, sous le coup d’un blocus économique, qui avait pris l’initiative de déclarer la guerre au duc (1589). Berne, venue soutenir Genève, connu des revers militaires et du signer la peu glorieuse paix de Nyon qui abandonnait Genève à la volonté du duc. Mais sous la pression de l’opinion publique, Berne reprit les armes.

En 1593, Henri IV se convertit au catholicisme. En 1598, le roi de France proclamait l’Edit de Nantes. Genève restait indépendante et alliée à une partie de la Confédération ; à Mulhouse, le rétablissement de la foi catholique avait échoué et la ville de Strasbourg était de nouveau l’alliée des cantons réformés. Le traité de Vervins mettait fin en 1598 à la guerre entre la France, l’Espagne et la Savoie. En 1602, le duc de Savoie tenta une fois de plus de s’emparer de la ville, mais son coup de main, connu sous le nom d’Escalade, échoua. 

En 1602, le renouvellement de l’alliance avec le roi de France se fit avec l’accord des treize cantons. Notons encore que le Valais restait l’allié des 13 cantons, l’intérêt commun étant de tenir les grandes puissances à l’écart des passages alpins. Les catholiques valaisans, devant certaines réticences protestantes, décident de mobiliser l’opinion publique en recourant à la levée de la mazze, sorte de massue dans laquelle on plantait des clous en signe de ralliement à un mouvement protestataire. La Diète valaisanne en a interdit l’usage, mais ne réussit pas à effacer le souvenir de ce symbole. Les catholiques excite le peuple (car les protestants étaient surtout représentés dans les couches dirigeantes) qui s’arme et se dirige vers Sion. La Diète s’incline et accepte les conditions catholiques.