Après les guerres de Bourgogne, Uri et Lucerne reprirent plus activement leur politique en direction du sud. Le but de cette politique était de dominer et d’assurer totalement les routes du Gothard jusqu’à la Lombardie. Or Bellinzone se dressait encore comme un obstacle à l’achèvement du projet. Après la Paix de Bâle en 1499, la question italienne retrouvait toute son acuité. Les ambitions helvétiques rencontraient dans cette région la politique européenne : Louis d’Orléans, futur Louis XII, Maximilien, Venise et le pape Sixte IV étaient autant de forces en présence.

En 1478, les Uranais franchirent le Gothard, plaçant leurs alliés devant le fait accompli. La contre-attaque milanaise se prépara, mais celle-ci tourna à la confusion puis à la déroute totale (les milanais étaient pourtant bien supérieurs en nombre : 10'000 contre 700…). Du côté Milanais on était résolu à la paix. En Suisse, un véritable parti anti-milanais se formait, puissamment encouragé par les intrigues de la diplomatie française.Les princes européens jugent, à tort ou à raison, le concours militaire des suisses indispensable à la réussite de leurs entreprises. Tous s’efforcent de passer avec la Diète les accords nécessaires au recrutement. A cette époque c’est la France qui remporte la majorité des suffrages helvétiques.

Bientôt va se faire jour la division des Confédérés ; Berne et Zurich, notamment, prennent fait et cause pour Milan. Du côté Bernois, on se demandait, une fois le Milanais tout entier aux mains de la France, ce qu’il en serait de l’indépendance réelle de la Savoie. Du côté de Zurich, on faisait valoir la défense des intérêts commerciaux. Les Suisses, par milliers, et malgré les interdictions, s’engagèrent dans les deux camps. Finalement la paix fut conclue, à Verceil, le 9 octobre 1495. Les Suisses pouvaient retourner dans leurs foyers. Mais devenu roi en 1498, Louis d’Orléans se trouve mieux à même de faire valoir ses prétentions sur le Milanais. En Suisse, la conjecture des guerres de Souabe dévalorise Maximilien au profit du roi de France. En mars 1499, Louis XII obtient subitement l’accord de tous les cantons sans exceptions. Milan capitule le 17 septembre 1499. Mais Ludovic le More, mieux écouté en Suisse depuis le retour de la paix, obtient le soutient de 6'000 Suisses (enrôlés en dépit des interdictions) et chasse provisoirement les Français. Mais le 6 avril 1500, arrivent devant Novare plus de 14'000 Suisses sous la conduite des Français. Les Suisses de Ludovic refusent de combattre contre les Confédérés au service du roi. Ludovic est fait prisonnier et mourra en France quelques années plus tard. Le succès affirmé de Louis XII en Lombardie mettait les cantons en droit de lui réclamer l’accomplissement de ses promesses faites en 1495 ; au vu de ses dérobades, des bades d’Uri et de Schwytz qui s’étaient rendues par le Gothard au secours du roi, au printemps 1500, lors de la reprise provisoire de Milan par Ludovic Sforza, s’emparèrent par surprise de la ville et du comté de Bellinzone (ainsi que de quelques autre territoires). Le traité d’Arona, du 11 avril 1503, stipulait en faveur des trois cantons d’Uri, Schwytz et Nidwald. Dans ses vues sur le royaume de Naples, le roi de France fut dupé puis battu par son grand rival espagnol, Ferdinand, roi d’Aragon. Le roi de France dut s’avouer vaincu (1503-1504) ; non sans que des milliers de Suisses y aient laissé leur vie (on parle de 30'000 morts, soit 6% de la population masculine…)

Rupture avec la France : Première aspirations vers la neutralité.

Dans l’opinion, on réclamait depuis longtemps l’interdiction du service mercenaire et des pensions. La Diète, réunie en juillet 1503, prit diverses décisions : il serait désormais interdit de recevoir de l’argent des puissances étrangères sous forme de solde ou de pensions, aucun enrôlement ne serait toléré sans le consentement des autres cantons ou de la majorité d’entre eux, et tout agent recruteur non autorisé serait puni de mort. 

A cela s’ajoute : que dans toutes les questions de politique étrangère, chaque canton, en particulier s’il s’agissait de guerre, ne pourrait se soustraire à la volonté de la majorité. L’Etat fédératif devenait plus cohérent. Mais les nouvelles dispositions ne furent pas respectées…La Diète fut même contrainte, en 1508, de rendre facultatif ce qu’elle avait décidé. Il y avait alors en Suisse un sentiment hostile à la France, que l’on soupçonnait, non sans raison, de faire trop bon marché de la vie des Suisses. Les essais de Maximilien d’exploiter à ses propres fins le mécontentement populaire n’eurent pas plus de succès pour autant.

C’est entraîné par une vague aspiration à la neutralité et dans une ambiance peu favorable à la France qu’on s’acheminait, en 1509, au terme de l’alliance de dix ans passée avec Louis XII. Ni d’un côté, ni de l’autre, on ne paraissait disposé à renouer. La proposition de renouvellement de l’alliance française fut rejetée par les Suisses, qui cédaient finalement à un sentiment de méfiance et de rancune. Les Suisses semblaient vouloir s’écarter des affaires italiennes. Mais leur engagement dans la péninsule allait se trouver renouvelé e par la modification de la situation, due en partie au pape Jules II dont le but avoué était la construction d’un vaste Etat temporel de l’Eglise. Le pape, se retournant contre la France, son ancienne alliée de la Ligue de Cambrai, va bénéficier du concours militaire des cantons suisses (grâce à la médiation du valaisan Mathieu Schiner, évêque de Sion depuis 1499). Schiner estimait intolérable la menace que la suprématie française suspendait, selon lui, sur les possessions et privilèges acquis par les Confédérés dans la principauté lombarde. 

Il est vrai que Louis XII avait lui-même contribué à accréditer cette thèse en remettant toujours en cause les avantages commerciaux et le libre trafic définis au profit des Confédérés par les capitulations milanaises. De plus, la Lombardie était devenue un véritable grenier de secours pour la Confédération. Après l’écrasement de Venise en 1509, les Confédérés, certes, avaient renoncé à leur alliance avec la monarchie française mais n’entendaient pas, pour autant, se laisser détourner de leurs aspirations à la neutralité, et encore moins à se laisser entraîner dans une guerre contre la France. Mais Louis XII ne sut pas exploiter cette « hésitation » helvétique, il ne réussit pas à trouver un terrain d’entente avec les Suisses. Les cantons refusaient en effet d’être traités comme des instruments du pape contre la France, Louis XII s’efforça alors d’exploiter ce malaise, allant jusqu’à faire aux suisses de nouvelles propositions d’alliances, mais en vain. C’est l’assassinat de deux messagers de Schwytz et de Fribourg au printemps 1511 qui poussa, dans une certaine mesure, la réaction confédérale. Mais dans leur expédition de représailles, les Confédérés échouèrent pitoyablement.

La Suisse devint membre de plein droit de la Sainte Ligue pour écarter à jamais le spectre d’une présence française en Italie. A la fin du mois de juin 1512, les Français avaient repassé les Alpes, laissant seulement ça et là quelques places occupées.

C’était l’intérêt particulier de quelques cantons (ici les cantons forestiers), quoique élargi facilement à l’ensemble de la Confédération, d’avoir un contrôle exclusif sur le débouché lombard qui était ainsi satisfait. La Diète de Baden obtint que Maximilien Sforza (fils et héritier de Ludovic le More) fut instauré à la tête du duché milanais. La Confédération obtenait le protectorat de fait du duché de Lombardie. Cantons et pays alliés dominaient l’ensemble des passages alpins. Mais à la prépondérance française, en Italie, menaçait de se substituer l’hégémonie espagnole. De plus, en mars 1513, Venise concluait un traité avec les Français, les termes de celui-ci indiquaient que la cité apportait l’aide de toute ses forces pour reconquérir le duché. Ajoutons encore que le pape Jules II mourait au mois de février 1513 et était remplacé par Léon X qui était moins décidé que son prédécesseur à se battre pour le compte des Sforza. Seuls les Suisses étaient décidés à défendre Milan contre une tentative nouvelle d’invasion. Le risque d’isolement au sein des nations était patent.

Le 6 juin 1513, les Suisses remportent la bataille de Novare face à Louis XII. Motivé par leur réussite, ils envahirent le duché de Bourgogne et vinrent mettre le siège devant Dijon le 7 septembre 1513. Le retrait suisse fut obtenu (par La Trémoille) à prix d’or et de promesses (notamment celle du renoncement formel au Milanais), mais les assaillants s’étaient retirés, en toute confiance, avant que le roi n’ait ratifié les promesses, il ne les tint donc pas !!! Aux innocents, les mains pleines…

Au cours de l’année 1514, la coalition européenne se désagrégea d’elle-même. La Confédération et son protégé milanais se retrouvaient dans l’isolement le plus complet.

Les Confédérés pouvaient bien jouir d’une absolue supériorité militaire, leur défaut de maturité politique les rendait encore inaptes aux fonctions que requéraient l’organisation et l’administration de cet Etat complexe et centralisé qu’était le duché lombard. Louis XII mourait le 1 janvier 1515, le nouveau roi, François Ier, avait comme premier souci de venger son prédécesseur en reconquérant le Milanais. La France s’était assurée l’alliance ou la neutralité des autres puissances. Les Suisses, bien que conscients de l’imminence de l’entrée du roi en Italie, furent néanmoins totalement surpris au cours de l’été 1515. Les promesses généreuses que fit le roi aux Confédérés sema aussitôt la division chez ses interlocuteurs. Déjà toute la partie occidentale du Milanais était tombée dans les mains du Français. Mais bientôt près de 30'000 suisses, chiffre sans précédent, se trouvaient dans la plaine du Pô. Pourtant la division restait patente et nombre de canton se refusaient à l’affrontement. C’est à l’implacable Schiner, fort d’une nouvelle tromperie que, les 13 et 14 septembre 1515, 20'000 Confédérés (Uri, Schwytz, Glaris, Zurich, Zoug) se trouvèrent face à 30'000 Français fort d’une artillerie puissante et d’une cavalerie lourde qui jouera un rôle décisif. Marignan fut la première et seule bataille de l’histoire suisse où l’infanterie des milices communales dut s’effacer devant une cavalerie de gentilshommes cuirassés. L’indiscutable qualité du fantassin suisse ne suffisait plus à lui conserver la suprématie absolue sur le champ de bataille. Les 12'000 suisses morts à Marignan en étaient les indiscutables témoins.

On se tromperait en imaginant que Marignan calma aussitôt l’humeur belliqueuse des Confédérés. Pendant près d’une année les courants opposés au sein de la Diète continuèrent à s’affronter. Mais on tomba d’accord, le 7 novembre, à Genève pour un projet de paix, et d’alliance. Uri, Schwytz ainsi que Zurich, Bâle et Schaffhouse rejetaient néanmoins toute idée d’alliance avec la France. Toujours en raison des machinations de l’infatigable Schiner, 15'000 soldats de ces cantons furent envoyés sous les murs de Milan, ils avaient en face d’eux 6'000 autres Confédérés, des Bernois en majorité, engagés à titre de mercenaires français. La lutte fut évitée et la paix de Fribourg (26 septembre 1516), dite aussi paix perpétuelle, fut signée. Les Confédérés se voyaient reconnaître non seulement la possession de Bellinzone, mais encore de tout ce qui fait aujourd’hui le Tessin (plus la Valteline). Les adversaires de la France durent bien, en désespoir de cause, se rallier à cette paix. En 1529, la paix de Cambrai était signée, mettant un terme provisoire à la lutte qui avait contraint François Ier à renoncer (en faveur des Espagnols) à ses ambitions territoriales dans la péninsule. Mais à la mort de François Sforza (1 novembre 1535), le roi des Français pouvait nourrir de nouvelles ambitions. L’expédition se préparait.

La Savoie, se départissant ainsi de sa traditionnelle politique de fidélité à la France, ou tout au moins de prudente neutralité, n’autorisa pas le passage des troupes par son territoire (le duc Charles II était alors l’allié de Charles Quint). François Ier fit alors l’offre à Genève de la prendre sous sa protection. Berne, craignant de se voir placée devant le fait accompli, déclara aussitôt la guerre à la Savoie (16 janvier 1536) et envahit le Pays de Vaud et le Chablais, sans rencontrer de résistance, puis entra à Genève. Fribourg, un peu plus tard, ainsi que le Valais, se joignirent à l’expédition. Par la suite Berne retira ses troupes de Genève, dont elle garantissait l’indépendance, en revanche elle soumit le Pays de Vaud à un régime de tutelle. L’initiative bernoise eut comme effet que François Ier occupa, tout naturellement, la Savoie, la Bresse et le Piémont.

Ces mouvements semblent trop bien synchronisés pour qu’on ne cède pas à l’impression qu’il y eut accord tacite entre les Bernois et le roi de France.