C'est en 1941 que fut lancé le génocide à l'échelle européenne. On dispose à cet égard d'un document crucial, le procès-verbal de la fameuse conférence de Wannsee, qui se tint à Berlin le 20 janvier 1942. Réunion secrète tenue dans le quartier de Wannsee, par des dirigeants nazis. Convoquée par Reinhard Heydrich, l'un des adjoints de Heinrich Himmler et chef de la police et du service de renseignements nazis (SD), cette conférence réunissait les secrétaires d'État des principaux ministères. Himmler et Heydrich, sur qui reposait l'exécution du crime, avaient besoin de la coopération de l'administration allemande. La conférence aurait dû avoir lieu le 9 décembre 1941; les invitations avaient été lancées dès la fin de novembre. Au moment où Heydrich mettait au courant le cercle extérieur des participants, la décision était manifestement tombée depuis au moins deux ou trois mois. La coordination de l’extermination des Juifs, qualifiée de «solution finale de la question juive européenne», est le sujet de la réunion. Selon le témoignage donné par Eichmann (responsable de la section IV B 4a de l’Office central de sécurité du Reich (Reichssicherheitshauptamt) et chargé de rédiger le protocole de la Conférence) à Jérusalem, ce procès-verbal fut épuré; tout ne devait pas apparaître de ce qui avait été dit, mais l'essentiel devait s'y trouver.

À l’instigation d’Adolf Hitler, Hermann Göring a chargé Reinhard Heydrich, le 31 juillet 1941, de mettre au point un «projet d’ensemble» ; la «solution finale de la question juive», présentée lors de cette conférence, concernait l'Europe entière. Les statistiques préparées par Eichmann incluaient même les juifs résidant dans des pays qui n'étaient pas occupés par le Reich, comme la Suisse ou le Portugal. Dans l'immédiat, ceux qui se trouvaient sous contrôle allemand devaient être déportés à l'Est.

Le protocole demeure elliptique sur le sort qui les attendait; il mentionne la mise au travail de ceux qui y seraient aptes et passe sous silence le sort des autres (enfants, vieillards, malades, infirmes). Il est facile, pourtant, de le connaître en considérant ce qui était prévu pour les juifs capables de travailler: il était indiqué qu'ils seraient exterminés par le travail intensif, exterminés par «diminution naturelle» consécutivement aux travaux forcés; ceux qui survivraient devraient être tués pour empêcher toute renaissance du «danger juif». « Les survivants éventuels devront être traités de façon adéquate car, étant le produit d’une sélection naturelle, ils pourraient être, une fois libérés, le ferment d’une nouvelle organisation juive.». Si même les juifs aptes au travail devaient en définitive disparaître, le sort des autres ne pouvait faire de doute. Que ce soit par mort immédiate ou par mort différée, tous les juifs disparaîtraient de l'Europe. Le document ne dit rien sur la manière dont devait se faire cette «disparition», bien que l'on sache par le témoignage de Eichmann que la question fut très ouvertement discutée lors de la réunion. En pratique, deux méthodes furent utilisées: la fusillade et le gazage.

La méthode de la fusillade fut appliquée avant tout en Union soviétique, subsidiairement en Pologne et en Yougoslavie. Sous les ordres de Heydrich, 370 000 Juifs ont déjà été fusillés par les commandos des Einsatzgruppen dans des régions occupées de la Pologne et de l’Union soviétique. Le plan de Heydrich a pour objet la rationalisation de l’extermination des Juifs et son extension systématique à toutes les régions sous domination allemande qu’il s’agit de «nettoyer d’environ 11 millions de Juifs». 

Avec la conférence de Wannsee, une implacable machine de mort se met en place, à laquelle participeront de nombreux services publics et institutions, des entreprises industrielles et des éléments des SS, de la police et de l’armée, c’est-à-dire au total des centaines de milliers de personnes. Environ 6 millions d’individus ont été les victimes de ce programme d’extermination, motivé par une idéologie raciste, qui constitue le plus grand crime de l’histoire de l’humanité. L'extermination massive de juifs commença en U.R.S.S., dans le sillage de la campagne lancée le 22 juin 1941 par Adolf Hitler.